Objetivos del estudio RADCO

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RADCO reúne la muestra más grande hasta el momento de centenarios superancianos cognitivos estudiados de forma prospectiva (n = 596, esencialmente, centenarios con una función cognitiva que se encuentra dentro de lo habitual en septuagenarios), junto con centenarios con una cognición normal (n = 230), hijos de centenarios superancianos cognitivos (n = 300, es decir, aquellos con una función cognitiva de personas treinta años más jóvenes que ellos), hijos de centenarios con una cognición normal (n = 180) y cónyuges de los hijos (n = 144).

A través de los ejes de RADCO, los participantes se someten a una caracterización fenotípica meticulosa, exhaustiva y de última generación, de tipo neuropsicológico, neuropatológico, de biomarcadores y de neuroimagen. Estos datos generados se utilizan en dos proyectos con el objetivo científico general de evaluar la resiliencia cognitiva en esta muestra, comprender la biología protectora subyacente y convertirla en posibles objetivos terapéuticos.

Proyecto 1. El Proyecto sobre Fenotipos de Resistencia y Resiliencia Cognitivas evalúa la resiliencia cognitiva a través de neuroimagen, la neurodegeneración, la neuroinflamación y los biomarcadores plasmáticos de riesgo y neuropatología de la enfermedad de Alzheimer y, por lo tanto, genera una serie de endofenotipos de resiliencia.

En el Proyecto 1, los tres objetivos específicos son:

Objetivo 1. Correlación entre el funcionamiento cognitivo y la neuroimagen. Evaluar la resiliencia cognitiva en superancianos cognitivos centenarios, al analizar la discordancia entre las mediciones de la función cognitiva y los indicadores estructurales y funcionales de la RM del deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.

Objetivo 2. Correlación entre el funcionamiento cognitivo y el biomarcador de riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Evaluar la resiliencia cognitiva en la muestra de RADCO al analizar la discordancia entre las mediciones de la función cognitiva y los índices de biomarcadores estudiados de forma longitudinal de la enfermedad de Alzheimer, la neurodegeneración y la neuroinflamación.

Objetivo 3. Correlación entre el funcionamiento cognitivo y la neuropatología. Evaluar la resiliencia y resistencia cognitivas y cerebrales a la enfermedad de Alzheimer y otras neuropatologías en donantes de cerebro al analizar la discordancia entre las mediciones de la función cognitiva y las mediciones neuropatológicas.

Proyecto 2. El Proyecto sobre Factores y Mecanismos de Protección es el grupo de traducción de RADCO. El proyecto descubre genes, procesos biológicos candidatos y una serie de reguladores de micro-ARN relacionados con los endofenotipos de resiliencia caracterizados en el Proyecto 1. Los modelos in vitro de la enfermedad de Alzheimer (llamados “AD in a Dish” [enfermedad de Alzheimer en plato]) incorporan neuronas corticales, células microgliales y astrocitos creados a partir de líneas de células madre pluripotentes inducidas (IPSC) de centenarios superancianos cognitivos. Los modelos in vitro se utilizan para evaluar las vías candidatas para obtener mecanismos que confieran resiliencia contra el deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer. El descubrimiento de estas vías  podrían conducir al desarrollo de terapias o tratamientos protectores.

Los objetivos específicos del Proyecto 2 son los siguientes:

Objetivo 1.  Utilizar los datos de la secuenciación del exoma completo para: (1a)  explotar los enfoques de valores extremos para identificar variantes genéticas y sus combinaciones relacionadas con el fenotipo del centenario superanciano cognitivo; (1b) identificar las variantes genéticas relacionadas con los endofenotipos de resiliencia generados por el Proyecto 1 de RADCO.

Objetivo 2a.i. Secuenciar el ARN de tejidos de áreas específicas del cerebro y las líneas celulares de neuronas corticales, astrocitos y células microgliales derivadas de IPSC de centenarios superancianos cognitivos y sus hijos, así como analizar los micro-ARN séricos concordantes. Objetivo 2a.ii. Determinar los módulos de genes coexpresados y sus reguladores de micro-ARN que se relacionan con los endofenotipos de la resiliencia del superanciano cognitivo. Objetivo 2a.iii.Descubrir las vías de resiliencia y resistencia cognitivas del superanciano y sus reguladores de micro-ARN.

Objetivo 2b. Predecir y priorizar fármacos o combinaciones que mejoren la resiliencia y analizar los biomarcadores de resiliencia de micro-ARN. Objetivo 2b.i. Validar los temas clave de la resiliencia molecular mediante mimetización con los fármacos candidatos, utilizando los modelos organoides en 3D del objetivo 3. Objetivo 2b.ii Analizar el potencial de los reguladores de micro-ARN identificados como biomarcadores circulantes del estado cognitivo patológico y de la enfermedad de Alzheimer.

Objetivo 3. Estudiar los mecanismos de protección en modelos 3D de cultivo de células neurogliales humanas de patologías cerebrales relacionadas con la edad. 3a.  Generar neuronas corticales, astrocitos y células microgliales a partir de IPSC de personas fallecidas con esperanza de vida media y controles de la enfermedad de Alzheimer y de centenarios superancianos cognitivos emparejados por sexo.  3b. Estudiar la resiliencia neuroglial utilizando modelos de células no autónomas en 3D y modelos de tricultivo en 3D.  3c. Investigar el impacto biológico de los fármacos candidatos para mejorar la resiliencia sugeridos por el trabajo de los tres objetivos del Proyecto 2.